肝素結(jié)合蛋白（HBP）的生物學功能及臨床意義

肝素結(jié)合蛋白（Heparin-binding protein, HBP）又名天青殺素（Azurocidin, AZU）、陽離子抗菌蛋白（Cationic antimicrobial protein of 3700, CAP37），是一種具有殺菌功能和趨化特性的多功能單鏈糖蛋白。目前已知成熟的HBP相對分子量為24000，其結(jié)構(gòu)包含222個氨基酸。由活化的中性粒細胞釋放，主要存在于中性粒細胞的分泌顆粒和嗜天青顆粒(又名嗜苯胺藍顆粒)中。

肝素結(jié)合蛋白（HBP）生物學功能

1. 殺菌和趨化性

HBP對革蘭氏陽性細菌（糞腸球菌）、革蘭氏陰性細菌（大腸桿菌）和白色念珠菌等具有廣泛的抗菌性。另外HBP可激活單核細胞和巨噬細胞，增強其吞噬作用；釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、γ-干擾素（INF-γ）等炎性因子，加重炎癥反應(yīng)。導致CD64、CD32表達上調(diào)，增加IgG結(jié)合位點，增強免疫反應(yīng)，構(gòu)成人類中性粒細胞的先天防御系統(tǒng)。

2. 調(diào)節(jié)凝血功能

早在1991年，F(xiàn)lodgaard等分別從人和豬的中性粒細胞顆粒中分離出具有肝素結(jié)合能力的蛋白，并將其命名為Heparin-binding protein。HBP與肝素具有很強的親和力，通過與肝素結(jié)合可以調(diào)節(jié)凝血。

3. 增加血管內(nèi)皮細胞（EC）通透性

當病原微生物侵入機體時，中性粒細胞活化聚集到感染部位，釋放HBP，血漿中HBP含量升高。HBP帶有較強的正電荷，通過激活血管內(nèi)皮細胞胞內(nèi)Ca²⁺，使細胞骨架重排，形成細胞間隙，通透性增強，導致血管內(nèi)血漿滲漏至組織間隙，引起組織水腫。

圖1: HBP功能示意圖

肝素結(jié)合蛋白（HBP）臨床意義

1. HBP參考值

正常值：< 10ng/ml
一般感染：20~30 ng/ml
嚴重感染：100~1000 ng/ml
病危：>1000 ng/ml

2. 臨床應(yīng)用

✔ 局部感染診斷

HBP可用于輔助診斷急性細菌性腦膜炎、兒童尿路感染等局部感染疾病。腦脊液中HBP含量與腦部感染相關(guān)。2011年Linder等發(fā)現(xiàn)，當以HBP濃度≥20 ng/ml為診斷標準時，敏感性為100%，特異性為99.2%；并且可以通過陰性預(yù)測值=100%，排除細菌性腦膜炎的感染。而利用尿液中肝素結(jié)合蛋白(U-HBP)和亞硝酸鹽聯(lián)合檢測可用于判斷尿路感染。

✔ 膿毒癥診斷

從膿毒癥、嚴重膿毒癥到膿毒癥休克，HBP含量隨病情嚴重程度逐漸升高。有研究發(fā)現(xiàn)血漿HBP濃度≥20 ng/ml可作為嚴重膿毒癥的診斷指標，其敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為87.1%、95.1%、88.4%和94.5%。臨床上想要準確判斷膿毒癥的患病程度還需結(jié)合PCT和hs-CRP檢測結(jié)果。

✔ 敗血癥診斷

敗血癥包括菌血癥和膿毒血癥。已有研究顯示當HBP濃度為70.35 ng/ml時，對于菌血癥診斷的敏感度和特異性分別為78.0%和88.0%。2017年易曉榕等研究發(fā)現(xiàn)HBP診斷膿毒血癥的靈敏度和特異性均優(yōu)于PCT、C反應(yīng)蛋白（CRP）及白細胞計數(shù)。由此可見HBP可作為臨床診斷敗血癥的輔助指標。

✔ 感染性休克、循環(huán)衰竭、心搏驟停預(yù)測

血漿HBP水平與感染臨床癥狀嚴重程度呈正相關(guān)?；颊唧w內(nèi)HBP水平高，則死亡風險高。通過對血漿HBP濃度的動態(tài)監(jiān)測，可以預(yù)測嚴重感染患者的休克、循環(huán)衰竭及心搏驟停風險。

✔ ICU監(jiān)測

導致ICU患者死亡的主要原因就是重癥感染導致的嚴重休克和循環(huán)衰竭，而HBP可以預(yù)測嚴重感染患者的休克、循環(huán)衰竭及心搏驟停風險。因此HBP也適用于ICU患者的監(jiān)測。

3. HBP與常用感染指標比較

參考文獻

[1] 吳凱, 李霖, 江華等. 肝素結(jié)合蛋白的特性及在臨床診斷中的應(yīng)用[J]. 細胞與分子免疫學雜志, 2013, 29(11): 1226-1231.
[2] 許程, 徐元宏. 肝素結(jié)合蛋白在膿毒癥診斷中的臨床應(yīng)用價值[J]. 中國現(xiàn)代學雜志, 2015, 25(32): 59-62.
[3] 陳永健, 王毓. 聯(lián)合肝素結(jié)合蛋白和降鈣素原診斷膿毒癥及分級的臨床應(yīng)用價值[J]. 浙江醫(yī)學, 2016, 38(20) : 1671-1674.
[4] Linder A, Akesson P, Inghammar M, et al. Elevated plasma levels of heparin-binding protein in intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock [J]. Crit Care, 2012, 16(3): R90.
[5] 王亮, 馬曉春.肝素結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)和功能特點及其在膿毒癥中的作用[J]. 中華危重病急救醫(yī)學, 2014, 26(3): 200-203.
[6] Dankiewicz J, Linder A, Annborn M, et al. Heparin-binding protein: an early indicator of critical illness and predictor of outcome in cardiac arrest [J]. Resuscitation, 2013, 84(7): 935-939.
[7] 張揚, 張慧. 肝素結(jié)合蛋白研究進展[J]. 國際檢驗醫(yī)學雜志, 2015, 10(19): 2869-2872.
[8] 趙雪峰, 孟慶玲. 小劑量普通肝素對老年感染性休克患者血清降鈣素原及肝素結(jié)合蛋白的影響[J]. 實用醫(yī)學雜志, 2016, 32(22): 3731-3734.
[9] 許程, 徐元宏. 肝素結(jié)合蛋白分泌機制及其早期診斷膿毒癥研究進展[J]. 國際檢驗醫(yī)學雜志, 2015, 36(1): 100-101.
[10] Flodgaard H, Ostergaard E, Bayne S, et al. Covalent structure of two novel neutrophile elastase homologues with strong monocyte and fibroblast chemotactic activities[J]. Eur J Biochem, 1991, 197(2): 535-547.
[11] Dimitrios Nalmpantis, Azurocidin in gingival crevicular fluid as a potential biomarker of chronic periodontitis. Journal of periodontal research, 2020, March. Doi: 10.1111/jre.12703
[12] 鐘岸, 張偉, 范世珍等. 九種生物標記物在區(qū)分細菌與病毒感染中的應(yīng)用[J]. 中國誤診學雜志, 2012, 12(13): 3219.
[13] 吳琦, 王伯瑤, 李成梁. 人膀胱粘膜抗菌多肽的部分純化及抗菌活性研究[J]. 中華微生物學和免疫學雜志, 1996, 16(3): 176-180.
[14] 夏勇, 郭旭光, 廖康. 血清肝素結(jié)合蛋白對菌血癥的診斷價值[J]. 暨南大學學報（自然科學與醫(yī)學版）, 2014, 35(5): 484-489.
[15] 易曉榕, 桂曉美. 肝素結(jié)合蛋白用于診斷膿毒血癥的研究[J]. 實驗與檢驗醫(yī)學, 2017, 35(5): 654-657.

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